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基因编辑婴儿:没有技术的突破,只有伦理的突破

2018-11-30 19:39

原作者: 花果山 来自: 人民食物主权

首例“基因编辑婴儿”试验实施人贺建奎

11月26日,深圳南方科技大学副教授贺建奎宣布,一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国诞生。据说,这对双胞胎的一个基因经过修改,使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。具体来说,这次基因编辑手术修改的是CCR5 基因,而CCR5 基因所编码的蛋白质,是HIV 病毒入侵机体细胞的主要辅助受体之一。理论上讲,如果这个基因出现变异或缺失,就有可能关闭该受体对应的HIV病毒入侵人体的大门。

一、不是技术突破,而是伦理突破!

从20世纪40年代起,人们开始注意基因与性状的关系,即开始研究基因如何控制性状的表达,但是至今为止,人类对基因的作用与相互作用还是一知半解,甚至很多没弄清作用的基因一度被当成垃圾基因。细胞生物学教授候颖春曾指出:

人类结构基因(即蛋白的基因)有3万左右(之前认为有10万左右),它们编码(即指挥制造)数十万种人体内的蛋白质。这数十万种人体内的蛋白质目前有名有姓的不足一万种,完全搞清楚它们全部功能、调节和被调节的细节的就少之又少了!

不过基因工程依然铤而走险。基因工程(genetic engineering)--又称为遗传工程、基因改造、基因修饰等--是一组使用分子生物技术直接操纵生物基因组、用于改变遗传物质的技术,基因编辑就是基因工程的一种。
 
我们常说的“转基因”也属于基因工程的一种,指的是导入其他生物基因片段的技术,例如导入其他鱼类的成长荷尔蒙基因,让鱼可以生长得更快。而基因编辑则能编辑(或曰破坏)特定基因,拓展基因工程技术的运用,例如破坏抑制成长的基因,就能够让鱼加速生长。这次事件中所编辑的CCR5基因,就是HIV 病毒入侵机体细胞的主要辅助受体之一,但不是HIV病毒的全部受体。

1、生命秘密:人类离全面地认识还差十万八千里!

基因改造技术的倡导者提出,如果测定一个人的全部基因情况(学术名称为“所有DNA序列”,简称基因组),则可以利用基因技术治疗相关疾病,比如寻找2型糖尿病、帕金森病、克隆氏病、前列腺癌等等的致病基因,那么就可以通过修改、编辑这些疾病基因而治疗甚至预防这些疾病。

但问题是,目前人类的技术可能掌握一个人的基因组全部内容吗?据科技网站gizmodo报导说,斯坦福大学科学家基于大量基因试验论文分析,在《细胞》(Cell)上指出,倡导者关于基因工程的应用基础只是一种期望,而永远无法达到。研究者说,和疾病相关的基因是非常复杂的,有很多人们不了解的相关疾病基因。比如,2014年的一项25万受试者的试验结果显示,与身高有关的相关基因序列多达700种,其中只有16%是人们明确了解和身高有关,其余84%是根本不知道的。但是,每一个未知基因都对身高有影响。在不了解这些基因的情况下进行基因改造技术,只能是对疾病的治疗起负面作用,而且会带来更广泛的不良影响。

细胞生物学家候颖春认为,目前科学界不仅远远不了解人体内数十万种蛋白质的全部功能、调节和被调节的细节关系,而且更不知道体内所有蛋白质分子,包括其它生物分子如DNA、RNA、糖类、脂类,甚至非生物分子如盐类,都如何相互作用。

2、脱靶效应:谁为不可预测和控制的风险买单?

自从有了切断DNA的技术CRISPR/Cas9后,基因编辑并不是很难的技术,即使只有基本遗传工程知识的人,都能简单的进行基因编辑工作。然而,大幅简化的基因编辑技术有个致命缺陷,就是“脱靶效应”。

脱靶效应是指未能达到预先设定的目标,有所偏移的现象,脱靶会产生不可预测和控制的结果。科学家们最初认为CRISPR-Cas9可以准确第切断一段DNA序列,但是这种假定如今已被证实是错误的。Cas9有时会切割与它正在寻找的靶DNA相类似的DNA序列,也就是有可能切到目标之外的DNA。一条DNA密码的核苷酸高达数十亿,脱靶效应可能因此丧失生命体的重要遗传机能。
 
2017年《自然方法》发表的一项新研究,发现基因编辑技术CRISPR在小鼠的基因中引入了数以百计的非期望的突变。在这项研究中,研究者对用CRISPR基因编辑技术修改了某个基因缺陷的小鼠作了全基因组测序。他们搜索了所有的突变,包括那些单核苷酸(DNA碱基单位)突变。虽然研究人员常用的筛查生物基因组可能发生脱靶效应的位点的计算机算法(软件包),未能预测出任何一个这样的DNA突变,但现实是他们发现接受基因治疗的小鼠的基因组出现了超过1500个单核苷酸突变和超过100个较大的基因删除和插入。
 
中科院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员仇子龙表示,CRISPR/Cas9现在面临的主要问题是可能在基因组水平上引起不必要的脱靶、结构变异等,所以应用在人身上要非常非常慎重,目前各种基因编辑系统,包括最新的碱基编辑系统的脱靶风险仍然很大。在这个项目中,基因编辑婴儿必须承担的风险非常之大,因为这个基因编辑后她们的全身基因组究竟有没有造成突变,这不是只做几个全基因组测序就能判断的,而且现在测序的手段还并非完美,很多基因突变并不是通过常规测序手段轻易发现。就算是现在最好的基因编辑手段碱基编辑器也会引起很多基因组脱靶效应,导致基因突变,所以这个风险是巨大的。
 
更糟糕的是,根据美联社的报道,这次的双胞胎里,至少有一个没有完全编辑成功,换言之这个孩子没有获得真正的HIV抗性。没有抗性,却还是遭受了编辑过程以及它伴随的脱靶风险。

3、专家:用基因编辑来防范艾滋病,完全没有必要

贺声称,基因编辑婴儿被“制造”出来的目的是预防艾滋病,因为父亲是艾滋病病毒(HIV)携带者,母亲则不携带艾滋病病毒,所以需要采取措施防止下一代感染。清华大学全球健康及传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任张林琦表示,用基因编辑的方式来防范艾滋病,完全没有必要,“现在母婴阻断技术非常有效,高达98%以上,可以阻止新生儿不被艾滋感染。HIV感染的父亲,和健康的母亲,100%可以生个健康和可爱的孩子,根本无需进行CCR5编辑。”
 
不仅如此,张林琦主任还表示,由于艾滋病毒的高变性,还有其它的受体可以使用,即使将CCR5基因敲除,也无法完全阻断艾滋病毒感染;CCR5对人体免疫细胞的功能也是重要的,因为CCR5本身也有功能,一旦敲除,对机体可能带来难以预见的潜在威胁。
 
据北京大学分子医学研究所研究员刘颖介绍,CCR5缺失已经被实验证实会造成免疫缺陷,导致其他病毒的易感甚至肿瘤的发生。这项研究完全没有必要性,而两个孩子所要面临的后续风险是我们想象不到的。其实,1996年克隆的多利羊应该是前车之鉴。1996年7月5日,世界第一个成功克隆的雌性绵羊多莉诞生。2003年2月,兽医检查发现多莉患有严重的进行性肺病,这种病在目前还是不治之症,于是研究人员对它实施了安乐死。绵羊通常能活12年左右,而多莉只活了6岁。
 
已经有文献认为:此次事件中婴儿CCR5基因的缺失会导致心血管疾病和肿瘤的发生。


二、三大涉事单位均否认参与,基因编辑婴儿伦理审查涉嫌造假

事件的“伦理审查”的层面,估计大家已经预料到了贺建奎涉嫌造假的操作。事件曝光后,深圳和美妇儿科医院,深圳市医学伦理专家委员会,和深圳市科技创新委员会都先后否认与此事件有关联。随着首例基因编辑婴儿诞生,一份《深圳和美妇儿科医院医学伦理委员会审查申请书》(下面简称《申请书》)见诸网络。

中国临床试验注册中心网站上公布的申请书

这一研究也在中国临床试验注册中心进行了注册,注册号为ChiCTR1800019378,但是在试验开展很久之后于今年11月8日进行的补注册。有媒体报道该项目给家长的知情通知书上写的是这是一个“艾滋病疫苗”实验。整个过程都有缺乏监管和透明度的嫌疑。

该项目在中国临床试验注册中心网站上的截图

对此,北京大学分子医学研究所研究员刘颖表示,这份伦理申请非常的草率,伦理审查是按照“科研项目”的标准实施的,这个标准本身就不对。整个伦理申请中,写到了前期在猴等模式生物上进行了相关实验,但仅仅描述了过程,并没有任何详细结果以及实验后续对该动物的观察结果。
 
2003年,为保证生物医学领域人胚胎干细胞的研究活动遵守我国的有关规定、尊重国际公认的生命伦理准则,并促进人胚胎干细胞研究的健康发展,科学技术部和卫生部联合制定了《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》。
 
其中第六条明确规定:

第六条 进行人胚胎干细胞研究,必须遵守以下行为规范:
 
(一)利用体外受精、体细胞核移植、单性复制技术或遗传修饰获得的囊胚,其体外培养期限自受精或核移植开始不得超过14天。
 
(二)不得将前款中获得的已用于研究的人囊胚植入人或任何其他动物的生殖系统。

为保护人的生命和健康,维护人的尊严,尊重和保护受试者的合法权益,规范涉及人的生物医学研究伦理审查工作,原国家卫计委在2016年9月30日通过了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》,并于2016年12月1日起施行。其中规定范围的生物医学研究必须要通过伦理委员会的审查,包括以下活动:

(一)采用现代物理学、化学、生物学、中医药学和心理学等方法对人的生理、心理行为、病理现象、疾病病因和发病机制,以及疾病的预防、诊断、治疗和康复进行研究的活动;
 
(二)医学新技术或者医疗新产品在人体上进行试验研究的活动;
 
……

对于伦理委员会的成立,同时也做了规定:

伦理委员会的委员应当从生物医学领域和伦理学、法学、社会学等领域的专家和非本机构的社会人士中遴选产生,人数不得少于7人,并且应当有不同性别的委员,少数民族地区应当考虑少数民族委员。
 
……
 
医疗卫生机构应当在伦理委员会设立之日起3个月内向本机构的执业登记机关备案,并在医学研究登记备案信息系统登记。

而据深圳市医学伦理专家委员会(隶属深圳市卫计委)通报:经查,深圳和美妇儿科医院医学伦理委员会这一机构未按要求进行备案。
 
《申请书》信息显示,CCRS基因编辑项目起止时间是2017年3月-2019年3月,该项目的伦理审查机构所属单位为深圳和美妇儿科医院,上面有该院医学伦理委员会成员的签名。但是深圳市医学伦理专家委员会的相关人员表示,并没有收到深圳和美妇儿科医院对于该项目的伦理审查报备。
 
上个月刚刚从深圳和美妇儿科医院离职的医务部主任秦苏骥介绍,根据申请书显示的时间,其当时还在医院任职,同时他也是伦理委员会成员,但是他并没有印象,医院开过这个会议。作为伦理委员会成员,他的签名没有在申请书上。
 
据介绍,申请书上的签名都是深圳和美妇儿科医院的医生,他特地去找了上面有签名的前同事了解情况,他们表示签名很像自己的字迹,但是不记得什么时候签过这张申请书了。
 
“我一点不知道这是怎么发生的。”秦苏骥表示,以他当时在和美妇儿科医院当时的职务,如果有这个事情,他应该要知晓的。同时,医院伦理委员会除了医院内部人员,还有法律界人士、社会界人士共同组成,但是这张申请书上,并没有看到法律界人士、社会界人士成员的签名。
 
深圳和美妇儿科医院总经理程珍介绍,这个实验不是在和美妇儿科医院做的,孩子也不是在和美妇儿科医院出生的,至于网上流传的那张申请书,医院也不了解情况,目前正在调查核实。11月27日,深圳和美妇儿科医院总经理程珍对记者表示,医院怀疑贺建奎报告作假,已经向警方报案。她还表示,已经询问过相关人员,字迹很像,但都表示没签过这样一份文件。

11月26日下午,南方科技大学发布“关于贺建奎副教授对人体胚胎进行基因编辑研究的情况声明”,称“此项研究工作为贺建奎副教授在校外开展,未向学校和所在生物系报告,学校和生物系对此不知情。”如下图:


注册信息页面上写的经费或物资来源“深圳市科技创新自由探索项目”所属单位深圳市科技创新委员会,而在11月26日晚间,深圳市科技创新委员会发布关于贺建奎基因编辑项目有关情况的声明。声明称,经核查,深圳市科技创新委员会从未立项资助“CCR5基因编辑”、“HIV免疫基因CCR5胚胎基因编辑安全性和有效性评估”等自由探索项目,亦未资助南方科技大学贺建奎、覃金洲及深圳和美妇儿科医院在该领域的科技计划项目。该研究的临床注册信息上登载“经费或物资来源为深圳市科技创新自由探索项目”不属实。

真正的伦理问题是,这两名婴儿,他们的人生从一开始就是别人的试验品,他们作为试验品的属性也将影响他们未来的人生。

三、说一套做一套,贺建奎是科学家还是商人?

好莱坞经典电影之一《化身博士》讲述了一个双重人格的故事,知名科学家杰克尔医生服用了他自己发明的一种药,没有料到这种药使得他晚上化身为野蛮残暴的另一种人格,海德先生。两种人格,两种生活,在纠结和矛盾中,杰克尔医生渐渐步向无法自控的深渊,最后死亡结束了他的矛盾。贺建奎这样的“科学家”是否也具有双重身份,双重人格?

首先我们来看一下,贺建奎去年2月的博客截图:


博文最后,他信誓旦旦地写道:“CRISPR-Cas9是一种新技术,我们需要更多深入的研究和了解。不论是从科学还是社会伦理的角度考虑,没有解决这些重要的安全问题之前,任何执行生殖细胞系编辑或制造基因编辑的人类的行为是极其不负责任的。”

令常人匪夷所思的是,此话说完后一个月,贺建奎就申请了CCR5基因编辑胚胎项目。让我们来扒一扒贺博士的另一重身份,或许可以解开谜团:
 
基因编辑婴儿项目的操盘者贺建奎,除了搞学术研究之外,也是该领域一名成功的商人。贺建奎现为南方科技大学副教授,在斯坦福大学做博士后研究期间,师从微流控基因芯片鼻祖斯蒂文·奎克。奎克不仅是世界基因测序领域顶级科学家,还是十多家公司的掌门人,是拥有三家上市公司控股权的亿万富豪。
 
贺建奎回国后,也学着蒂文·奎克做起了基因测序的生意,他除了是一名科学家,名下还拥有多家企业股权。天眼查消息显示,贺建奎是7家公司的股东、6家公司的法定代表人,并且是其中5家公司的实际控制人,而这7家公司的总注册资本为1.51亿元。


在这7家公司中,成立时间最早的是深圳市瀚海基因生物科技有限公司,该公司成立于2012年,主要业务是第三代基因测序仪的产业化,这也是贺建奎在公开场合谈及最多的公司,他不止一次在采访和自己的博文中推销该公司的产品。贺建奎直接持有该公司27.42%的股份,另外还通过珠海瀚海创梦科技管理合伙企业(有限合伙)间接获得了5.83%的股份,总持股份额为33.25%。

1、与莆田系医院的密切合作

据工商信息显示,深圳和美儿科医院于2010年07月29日成立,其法定代表人、公司董事局主席名叫林玉明,亦为该医院母公司——和美医疗控股有限公司创始人、董事局主席、总裁。据《创业家》2014年报道,林玉明为福建莆田人,时任莆田市人大代表、莆田健康产业总会副理事长、北京福建企业总商会常务副会长,是莆田系第二代的代表人物,其相关联的医院有23家。
 
早在2015年,和美医疗控股有限公司就宣布与贺建奎旗下的瀚海科技等公司签订了合作协议。根据合作协议,和美医疗计划与瀚海科技制订及实行先进的遗传基因检测业务。从过往报道来看,和美医院对于基因检测颇为热衷,至少在2013以前,深圳和美医院就推行“无创产前基因检测技术”。2015年,和美医疗成立专门设立投资发展部,开展包括基因检测及治疗在内的项目评估工作。
 
和美医疗与瀚海科技的关系还不至于此。根据天眼查显示,2017年7月,瀚海科技董事名单中一位名叫林志通的人士,同时担任深圳和美妇儿科医院的监事一职,还是该医院持股8%的股东。在和美医院官方网站2015年的一篇文章当中,林志通的头衔为“和美医院CEO林志通先生”。

2、旗下公司获南科大入股,曾被称为“孔雀团队最核心成员”

贺建奎参与的注册资本最高的公司,是深圳市南科生命科技有限公司。这家公司的注册资本达到6666.66万元人民币。公司的业务为生物技术开发与基因检测技术开发,信息咨询、生物技术研发及技术服务、技术转让及技术咨询,实验室仪器设备及化学试剂及产品的软件研发等。
 
在深圳市南科生命科技有限公司,贺建奎是第一大股东,持股比例45.5%。另外两大股东分别是深圳市高新技术产业园服务中心,持股30%;深圳市南科大资产经营管理有限公司,持股比例24.5%,而南科大资产经营管理有限公司系南方科技大学旗下的全资子公司。
 
据南方网2017年报道,南科大副校长兼研究生院院长汤涛曾表示,南科大创新体制机制,鼓励教授创新创业,支持教授每周有一天在校外从事成果转化工作,明确教职工可以获得以职务发明成果及技术作价入股企业进行转化收益的70%。他还称,南科大注册成立的高科技项目公司中,包括6家孔雀团队科技公司,贺建奎是其中最核心的成员。南科大通过和教师共同发起成立公司,实现了科技成果市场价值近8亿元。(注:孔雀团队指入选深圳市海外高层次人才引进“孔雀计划”的团队。)

3、贺建奎名下的另一大主要产业:“因合系”公司

贺建奎名下的另一大主要产业为“因合系”公司,包括深圳因合生物科技有限公司、因合生物科技如东有限公司、深圳因合医学检验实验室。深圳因合生物科技有限公司的注册资本达到4074.08万元,其中贺建奎认缴1010.11万元,为第一大股东,担任董事长,而这家公司与莆田系的深圳和美妇儿科医院还存在着间接参股的关系。
 
该公司经营范围依然围绕基因产业展开,包括体外诊断试剂研发、生物技术开发与基因检测技术开发,信息咨询、生物技术研发及技术服务、技术转让及技术咨询,实验室仪器设备及化学试剂及产品的软件研发等。就在一周前的11月20日,因合生物刚刚完成了5000万的A轮融资,投资方为正威集团、乾江资本。
 
身兼资本和技术的双重身份,贺建奎是否也是一个“化身博士”?当资本驱使技术时,我们对没有应用基础,也无法控制风险,藐视伦理,践踏法规的基因编辑婴儿事件,可以感到惊诧,但是不应该感到奇怪吧?

参考资料来源:澎湃新闻,GM Watch,人民食物主权网站,“赛先生”微信公众号等。
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